侵襲性真菌感染症に対する有望な薬剤が開発中

毎年、世界中で推定 10 億人が真菌感染症を発症しています。 このうち約160万人が感染症により死亡し、その死者数はマラリアや結核などの病気を上回ります。

人に感染する主な真菌には、アスペルギルス種、カンジダ種、クリプトコッカス種、ニューモシスチス種が含まれます。

米国では、侵襲性真菌感染症（IFI）がより一般的になってきており、高い経済的負担、罹患率、死亡率を伴います。 Fusarium 種や Scedosporium 種などの稀で治療が難しい侵襲性真菌症は、免疫不全患者数の増加に伴い発生率が増加しています。

CDC の 2019 年米国における抗生物質耐性の脅威に関する報告書では、多くの懸念される真菌について言及しています。 カンジダ・オーリスは緊急の脅威としてリストされ、薬剤耐性のカンジダ種は深刻な脅威としてリストされ、アゾール耐性のアスペルギルス・フミガーツスは監視リストに加えられた。

少なくとも 20 年間にわたり、新しいクラスの抗真菌薬は承認されず、耐性が増大し選択肢が限られている中で、これらの微生物による感染症の治療は信じられないほど困難になっています。 2020年の米国国家行動計画の一環として、CDCとパートナー機関は、予防、One Health Surveillance、高度な診断、研究、国際協力を通じて抗真菌薬耐性に取り組むことを計画しました。

1950 年代に最初の抗真菌薬が開発されて以来、ポリエン、トリアゾール、エキノカンジンおよびピリミジン類似体の 4 つの主要な抗真菌クラスが IFI の治療に適応されてきました。 以下の薬剤は歴史的に安全で効果的ですが、その有用性にはギャップもあります。

ポリエン

アムホテリシン B は、ポリエン クラスの唯一の抗真菌薬です。 これは、入手可能な最も強力で最も広範囲のスペクトルの抗真菌薬の 1 つです。 経口での生物学的利用能が低いため、IV 投与によってのみ投与され、外来での使用が制限されます。 また、注入関連反応、電解質障害、腎毒性などの副作用も伴います。 リポソームアムホテリシン B の再製剤化は腎毒性の改善に役立ちましたが、依然として患者にとって有毒である可能性があります。

トリアゾール

トリアゾール系のフルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾールは全身感染症に利用できる薬剤ですが、局所的に投与できる薬剤は他にもあります。 ほとんどの抗真菌薬は経口または静脈内投与できますが、他の抗真菌薬はほとんどが IV のみです。 アゾールには投与が容易であるという利点もありますが、肝毒性、薬物相互作用、催奇形性、QTc 延長などの制限があります。

エキノカンジン

エキノカンジン類のカスポファンギン、アニデュラファンギン、およびミカファンギンは、真菌の細胞壁の形成を阻害します。 安全性が非常に高く、主に吐き気や嘔吐を引き起こします。 制限としては、静脈内でのみ使用できること、米国感染症学会のガイドラインに従ってカンジダ血症および浸潤性カンジダ症のほとんどの症例に対して好ましい経験的薬剤であるにもかかわらず、中枢神経系（CNS）、目、泌尿器には十分に分布していないことが挙げられます。トラクト。

ピリミジン類似体

フルシトシンはピリミジン類似体ですが、急速に耐性を発現するため、通常は単独で使用されません。 クリプトコッカス性髄膜炎のような併用療法の一部として使用されることが多く、その有用性は限られています。

以下は、新しい抗真菌薬の概要であり、その利点と治療における潜在的な役割、および 2023 年 6 月現在の FDA の承認状況を強調しています。

フォズマノゲピクス

Fosmanogepix は、真菌細胞壁へのタンパク質の輸送に必須の真菌酵素 (Gwt1) を標的とする新規 Gwt1 酵素阻害剤です。 カンジダ種（C. krusei を除く）、クリプトコッカス ネオフォルマンスおよび C. ガッティ、アゾール耐性アスペルギルス種、フザリウム種、スケドスポリウム種、およびその他の希少なカビに対して活性があります。 一部のムコラ目に対しては、さまざまな in vitro 活性があります。 アムホテリシンと相乗効果があり、脳内で活性を示すことが示されています。 fosmanogepix の利点には、90% 以上の経口バイオアベイラビリティ、利用可能な IV 製剤、広範囲の活性、および好ましい副作用プロファイルが含まれます。 まだFDAの承認を受けていません。